Агаммаглобулинемия: х-сцепленная и аутосомно-рецессивная.

Агаммаглобулинемия

Агаммаглобулинемия: х-сцепленная и аутосомно-рецессивная.

Подразделения агаммаглобулинемии.

  • аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия
  • Х-сцепленная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста
  • Х-сцепленная агаммаглобулинемия (XLA)

Общее обсуждение.

Агаммаглобулинемия – это группа наследственных иммунодефицитов, характеризующихся низкой концентрацией антител в крови из-за отсутствия определенных лимфоцитов в крови и лимфе. Антитела – это белки (иммуноглобулины, (IgM), (IgG) и т. д.), которые являются критическими и ключевыми компонентами иммунной системы. Они необходимы, если иммунная система должна выполнять свою работу по борьбе с бактериями, вирусами и другими чужеродными веществами, которые угрожают организму. Специализированные клетки-предшественники, продуцирующие гаммаглобулины, не развиваются и не функционируют должным образом, что приводит к дефициту числа зрелых лимфоцитов, называемых в-клетками.

Типы агаммаглобулинемии: х-сцепленная агаммаглобулинемия (XLA), гораздо более редкая х-сцепленная агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста (около 10 зарегистрированных случаев) и аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия (ARAG). Все эти расстройства характеризуются ослабленной иммунной системой, которая должна быть усилена введением гаммаглобулина для того, чтобы бороться с инфекциями.

Признаки и симптомы агаммаглобулинемии.

Основными симптомами агаммаглобулинемии являются последовательные бактериальные инфекции, возникающие в результате сбоев в специфических иммунных реакциях из-за дефектов В-лимфоцитов. Эти лимфоциты управляют выработкой антител. Мужчины с х-связанной первичной агаммаглобулинемией обычно начинают проявлять признаки таких инфекций только в конце первого года жизни.

Инфекции, вызываемые практически любым из семейств энтеровирусов и вирусом полиомиелита, могут привести к необычайно тяжелым заболеваниям у детей с агаммаглобулинемией. Эховирусная инфекция может вызывать группу симптомов, очень напоминающих дерматомиозит. Эти симптомы могут включать мышечную слабость, часто в области бедер и плеч, и затруднение глотания. Участки пятнистой, красноватой кожи могут появиться вокруг глаз, на костяшках пальцев и локтях, а иногда на коленях и лодыжках.

Инфекции, вызванные бактериями микоплазмы, могут привести к тяжелому артриту, включая отек суставов и боль, у детей с первичной агаммаглобулинемией. Hemophilus influenzae – это наиболее распространенная слизистая инфекция (пиогенная), которая встречается у людей с х-связанной агаммаглобулинемией. У детей также могут быть повторные инфекции пневмококками, стрептококками и стафилококками, а также нечасто-синегнойными инфекциями.

Мужчины с х-связанной формой агаммаглобулинемии имеют очень низкий уровень циркулирующих в крови антител IgA, IgG и IgM. Специализированные лейкоциты (нейтрофилы) ослаблены в своей способности уничтожать бактерии, вирусы или другие вторгающиеся организмы (микробы). Это происходит потому, что нейтрофилам требуются антитела от иммунной системы, чтобы начать уничтожать вторгшиеся бактерии (опсонизация). Уровень циркулирующих нейтрофилов у детей с агаммаглобулинемией может быть устойчиво низким или может увеличиваться и уменьшаться (циклическая транзиторная нейтропения) у людей с этими нарушениями. Количество В-лимфоцитов у детей с х-связанной агаммаглобулинемией составляет менее одной сотой от нормального числа.

Причины агаммаглобулинемии.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (дефект В-лимфоцитов) наследуется как Х-сцепленный рецессивный генетический признак. Аномальный ген, названный BTK, был сопоставлен с локусом гена Xq21. 3-q22. Другая мутация в гене BTK вызывает х-связанную агаммаглобулинемию с дефицитом гормона роста. Генетическая причина аутосомно-рецессивной агаммаглобулинемии (ARAG)гораздо сложнее, включая другие гены, которые были сопоставлены с локусами на разных хромосомах: 22q11. 21, 14q32.33 и 9q34.13. Гены на трех участках известны как IGLL1, IGHM и LCRR8 соответственно.

Хромосомы располагаются в ядре человеческой клетки и несут генетическую информацию для каждого индивидуума. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары человеческих хромосом, пронумерованные от 1 до 22, называются аутосомами, а половые хромосомы обозначаются как X и Y. У мужчин есть одна X и одна Y-хромосома, а у женщин-две X-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткую руку, обозначенную «р», и длинную руку, обозначенную «q». Хромосомы далее подразделяются на множество полос, которые нумеруются. Например, «хромосома 21q11. 21» относится к полосе 11.21 на длинном плече хромосомы 21. Аналогично «14q32. 33» относится к полосе 32.33 на длинном плече хромосомы 14, а «9q34.13» относится к полосе 34.13 на длинном плече хромосомы 9. Пронумерованные полосы определяют расположение тысяч генов, присутствующих в каждой хромосоме.

Генетические заболевания определяются сочетанием генов по определенному признаку, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери.

Х-связанные генетические нарушения – это состояния, вызванные аномальным геном на Х-хромосоме и возникающие в основном у мужчин. Женщины, у которых ген болезни присутствует на одной из их Х-хромосом, являются носителями этого расстройства. Женщины-носители обычно не проявляют симптомов, потому что у них есть две Х-хромосомы, и одна из них инактивирована, так что гены на этой хромосоме не функционируют. Обычно инактивируется Х-хромосома с аномальным геном. У мужчин есть одна Х-хромосома, которая унаследована от их матери, и, если мужчина унаследует Х-хромосому, содержащую ген болезни, он разовьет болезнь. Женщины-носительницы х-связанного расстройства имеют 25%-ный шанс при каждой беременности иметь дочь-носительницу, подобную им самим, 25% – ный шанс иметь сына, пораженного болезнью, и 25% – ный шанс иметь незараженного сына.

Мужчины с х-связанными расстройствами передают ген болезни всем своим дочерям, которые будут носителями. Мужчина не может передать х-связанный ген своим сыновьям, потому что мужчины всегда передают свою Y-хромосому вместо своей X-хромосомы мужскому потомству.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда индивид наследует две копии аномального гена для одного и того же признака, по одной от каждого родителя. Если индивид получает один нормальный ген и один ген для болезни, то человек будет носителем болезни, но обычно не будет проявлять симптомов. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и иметь пораженного ребенка составляет 25% с каждой беременностью. Риск иметь ребенка, который является носителем, как и родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным для этого конкретного признака, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Все особи несут 4-5 аномальных генов. Родители, которые являются близкими родственниками (кровными родственниками), имеют более высокий шанс, чем неродственные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим расстройством.

Первичная агаммаглобулинемия – редкое заболевание, которое встречается исключительно у мужчин, хотя некоторые женщины могут быть затронуты определенными типами этого расстройства.

Диагностика агаммаглобулинемии.

Диагноз агаммаглобулинемии следует рассматривать у любого ребенка с рецидивирующими или тяжелыми бактериальными инфекциями, особенно если у пациента есть маленькие или отсутствующие миндалины и лимфатические узлы.

Первым скрининговым тестом должна быть оценка сывороточных иммуноглобулинов. У большинства пациентов с агаммаглобулинемией все иммуноглобулины (IgG, IgM и IgA) заметно снижены или отсутствуют. Однако, есть исключения; некоторые пациенты с агаммаглобулинемией вырабатывают IgM или IgG. Кроме того, нормальные дети вырабатывают лишь небольшое количество иммуноглобулинов в первые месяцы жизни, что затрудняет различие нормального ребенка с нормальной задержкой выработки иммуноглобулинов от ребенка с истинным иммунодефицитом.

Если уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови низкий или врач подозревает диагноз агаммаглобулинемии, следует измерить количество в-клеток в периферической крови. Низкий процент в-клеток (почти отсутствующих) в крови является наиболее характерным и надежным лабораторным признаком у пациентов с х-связанной агаммаглобулинемией и аутосомно-рецессивной агаммаглобулинемией.

Если у новорожденного ребенка есть брат, сестра, двоюродный брат или дядя по материнской линии с агаммаглобулинемией, ребенок подвергается риску развития аналогичного иммунодефицита, и семья и врачи должны немедленно определить процент в-клеток в крови, чтобы можно было начать лечение до того, как пострадавший ребенок заболеет.

Диагноз х-связанной агаммаглобулинемиеи может быть подтвержден демонстрацией отсутствия белка BTK в моноцитах или тромбоцитах, или обнаружением мутации BTK в ДНК. Почти каждая семья имеет различную мутацию в BTK; однако члены одной и той же семьи обычно имеют одну и ту же мутацию. Конкретный ген, вызывающий аутосомно-рецессивную агаммаглобулинемию, может быть идентифицирован с помощью анализа ДНК.

Сопутствующие расстройства.

Симптомы следующих расстройств могут быть аналогичны симптомам первичной агаммаглобулинемии. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:

Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – это редкое иммунодефицитное расстройство, характеризующееся рецидивирующими инфекциями в легких, носовых пазухах или ушах. Диапазон и тяжесть симптомов и результатов, связанных с ХВН, могут варьироваться от случая к случаю. В некоторых случаях люди с ОВИД имеют повышенную склонность к развитию инфекций желудочно-кишечного тракта и могут иметь более высокий риск развития некоторых видов рака, таких как неходжкинская лимфома и рак желудка. Кроме того, некоторые люди с ОВИД имеют аутоиммунное расстройство, такое как иммунная тромбоцитопения пурпура, которая вызывает аномальные синяки и кровотечения. Симптомы обычно проявляются на втором-четвертом десятилетии жизни. Считается, что общий вариабельный иммунолефицит вызван мутациями в генах, участвующих в производстве В-клеток, которые производят антитела против инфекционных агентов. ОВИД, вероятно, в большинстве случаев вызван сочетанием генетических и экологических факторов.

Гипер-IgM синдром является редким первичным иммунодефицитным расстройством, которое обычно наследуется как Х-связанное рецессивное состояние. Люди с этим расстройством имеют низкий уровень IgG, IgA и IgE антител. Уровни IgM-антител могут быть высокими или находиться в пределах нормы. Симптомы и физические данные обычно становятся очевидными на первом или втором году жизни. Гипер-IgM синдром характеризуется рецидивирующими бактериальными инфекциями среднего уха, пазух носа, легких, мембраны, которая выравнивает веко и белую часть глаз, кожи и / или других областей. Пораженные дети могут иметь нарушение всасывания питательных веществ, хроническую диарею и неспособность набрать вес, а также увеличение миндалин и/или увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия). Кроме того, пораженные люди склонны к развитию аутоиммунных нарушений крови, таких как нейтропения, при которой наблюдается снижение уровня определенных лейкоцитов. Поскольку примерно 70% зарегистрированных случаев гипер-IgM синдрома связаны с X-хромосомой, подавляющее большинство пострадавших – мужчины. Однако были описаны также аутосомно-рецессивные и аутосомно-доминантные формы этого расстройства. 

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) является наиболее тяжелым из первичных иммунодефицитных расстройств. Человек с ТКИД подвержен повторяющимся инфекциям, потому что ни В-лимфоциты, ни Т-лимфоциты не присутствуют в достаточном количестве или они «неисправны». Если его не лечить, это заболевание может привести к частым, тяжелым инфекциям, задержке роста и может быть опасным для жизни. Другие симптомы этого расстройства могут включать потерю веса, слабость, инфекции среднего уха и кожные инфекции.

Расстройства, связанные с WAS, представляют собой спектр состояний, влияющих на иммунную систему, которые вызваны мутациями в гене WAS. Эти нарушения включают синдром Вискотта-Олдрича, х-сцепленную тромбоцитопению и Х-сцепленную врожденную нейтропению. Аномалия гена WAS приводит к дефициту белка WASP, что приводит к низкому количеству тромбоцитов (тромбоцитопения). Связанные с WAS расстройства обычно присутствуют в младенчестве и характеризуются кровавой диареей, рецидивирующими инфекциями, шелушением, зудом, кожными высыпаниями (экзема) и появлением небольших фиолетовых пятен на коже (петехия). Развитие пневмоцистной пневмонии и внутричерепных кровотечений являются возможными ранними, опасными для жизни осложнениями. Более поздние потенциальные осложнения включают разрушение красных кровяных телец (гемолитическая анемия), артрит, васкулит, повреждение почек и печени. Пораженные люди имеют повышенный риск развития лимфомы, особенно после воздействия вируса Эпштейна-Барра. Расстройства, связанные с WAS, чрезвычайно вариабельны даже у отдельных членов одной семьи. 

Дефицит IgA – это дефицит антител, который связан с агаммаглобулинемией и характеризуется низким уровнем IgA в крови при наличии нормальных или повышенных уровней IgG и IgM. Дефицит IgA является наиболее распространенным первичным иммунодефицитом. Другими недостатками изотопов иммуноглобулинов являются дефицит IgM и дефицит IgG подкласса.

Дефицит компонента 3 комплемента – это редкий наследственный иммунодефицит, характеризующийся рецидивирующими респираторными инфекциями, кожными инфекциями, повторными инфекциями среднего уха и синуситом. Симптомы этого расстройства очень похожи на симптомы некоторых агаммаглобулинемий. Другие симптомы могут включать пневмонию, бактериальную инфекцию крови (септицемию) и/или воспаление оболочек, которые выстилают мозг (менингит). Другие нарушения также могут быть связаны с дефицитом компонента 3 комплемента, включая воспаление кровеносных сосудов (васкулит), боль в суставах (артралгии) и аутоиммунные заболевания, такие как волчанка (системная красная волчанка).

Стандартная терапия.

Введение внутривенной заместительной гаммаглобулиновой терапии является стандартным методом лечения агаммаглобулинемии.  Гаммаглобулин вводят внутривенно или подкожно. Применяется для лечения агаммаглобулинемии и общего вариабельного иммунодефицита.

Антибиотики назначают людям с агаммаглобулинемией при возникновении бактериальных инфекций. Некоторые пациенты лечатся антибиотиками в качестве профилактической меры. Все люди, страдающие иммунодефицитом, должны быть максимально защищены от воздействия инфекционных заболеваний. Кортикостероиды или любые другие препараты, которые угнетают иммунную систему (иммунодепрессанты), следует избегать как можно больше, а также физических нагрузок, таких как грубые контактные виды спорта, при которых присутствует риск повредить селезенку.

У людей с иммунодефицитом с повышенным IgM наблюдается тенденция к чрезмерному кровотечению, связанная с аномально низким уровнем циркулирующих тромбоцитов в крови (тромбоцитопения). Это может осложнить любую хирургическую процедуру.

Людям с агаммаглобулинемией и их семьям рекомендуется генетическое консультирование. Другое лечение симптоматическое и поддерживающее.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

девять + 8 =